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    Le 25-09-2018 / 18.27      





    CRISPR-CAS9 : UN RISQUE DE CANCER IDENTIFIE

    L'utilisation de l'édition génomique à des fins thérapeutiques augmenterait le risque de cancer. C'est ce que suggèrent deux études, relançant le débat sur la sécurité des ciseaux génétiques CRISPR-Cas9.

    Par Marie Céline Ray Publié le 12/06/2018

    https://www.futura-sciences.com/sante/actualites/genetique-crispr-cas9-risque-cancer-identifie-71587/

    CRISPR-Cas9 est un outil d'édition génomique qui peut être programmé pour couper un endroit précis du génome et corriger l'ADN. Il est déjà utilisé dans des essais cliniques d'immunothérapie. Mais voici que deux études indépendantes, l'une de Novartis et l'autre de l'institut Karolinska (Suède) et de l'université d'Helsinki (Finlande), relancent le débat sur le danger de ces ciseaux moléculaires.


    Dans l'étude de l’université d’Helsinki et de l’institut Karolinska, les chercheurs ont montré que l'utilisation de CRISPR-Cas9 dans des cellules humaines active la protéine p53, un anti-oncogène qui sert à éviter des tumeurs. Dans les cellules cancéreuses, le gène p53 est souvent muté, si bien que la protéine ne fonctionne pas correctement.

    La protéine p53 activée par les modifications génétiques de CRISPR-Cas9

    Activée par des cassures de l'ADN, la protéine p53 réduit l'efficacité de l'édition génomique puisque son rôle est justement de maintenir l'intégrité du génome. Les modifications génétiques avec CRISPR-Cas9 réussissent donc mieux dans les cellules dans lesquelles p53 ne fonctionne pas correctement. Or, ces cellules risquent plus de devenir cancéreuses. Dans un communiqué, Emma Haapaniemi a expliqué qu'en choisissant les cellules dans lesquelles l'édition génomique avait fonctionné « nous pourrions par inadvertance également choisir des cellules sans p53 fonctionnelle ». Voir aussi :CRISPR-Cas9 : les ciseaux génétiques sont-ils dangereux ?

    Les conséquences pourraient être graves : « Transplantées chez un patient, comme dans la thérapie génique pour les maladies héréditaires, de telles cellules pourraient donner lieu à un cancer, ce qui soulève des préoccupations pour la sécurité des thérapies géniques basées sur CRISPR ».


    La seconde étude va dans le même sens : elle montre que l'action de CRISPR-Cas9 induit des cassures de l'ADN double brin qui provoquent souvent la mort cellulaire à cause de l'action de p53. Bien que préliminaires, ces résultats invitent à la plus grande prudence quant à l'utilisation future de CRISPR.


    Le Genome Guardian devient le nouvel obstacle à l'édition du génome à travers CRISPR

    Par GENETICS MEDICAL · 13 juin 2018
    Amparo Tolosa , Actualités en génétique médicale

    La modification du génome par la technologie CRISPR-Cas9 vient de subir un nouvel échec et un nouvel appel à la prudence. Deux études récemment publiées dans Nature Medicine concluent que CRISPR-Cas9 induit une réponse cellulaire qui conduit aux cellules les plus efficacement modifiées, celles qui présentent un risque plus élevé de développer un cancer. Les résultats n'éliminent pas CRISPR du scénario thérapeutique mais montrent que des informations vitales sur son fonctionnement sont encore inconnues et préconisent une prudence particulière lors de l'utilisation de l'outil chez l'homme.


    L' édition du génome par CRISPR est basée sur la création de points de rupture sur des sites spécifiques du génome que la cellule restaure avec ses propres mécanismes de réparation de l'ADN. Grâce à cette approche, des mutations ponctuelles peuvent être générées directement ou des changements spécifiques peuvent être introduits si un fragment d'ADN est fourni et sert de modèle à la cellule. Une fois le génome modifié, les modifications sont définitivement fixées dans les cellules filles.

    Structure moléculaire du CRISPR. Image: Base de données de protéines 5F9R. Affiché avec la visionneuse NGL.

    La protéine p53 , également connue sous le nom de gardien du génome , est l'une des protéines responsables de la surveillance et du maintien de l'intégrité du génome. Cette protéine, qui agit comme un suppresseur de tumeur, détecte les dommages à l’ADN et détermine si elle peut être réparée ou si la cellule endommagée doit être retirée. Lorsque les dommages à l'ADN peuvent être corrigés, p53 active les mécanismes de réparation de la cellule. Cependant, si le dommage est irréparable, la protéine empêche la division de la cellule et déclenche la cascade de signaux qui conduira à sa mort programmée. De cette manière, en empêchant les cellules défectueuses de se diviser, l'action de p53 peut empêcher la formation de tumeurs.


    Les deux nouveaux articles décrivent la connexion du système CRISPR-Cas, qui favorise la création de coupes d'ADN, avec l'action vigilante et réparatrice de p53 et révèlent comment la relation entre les deux pourrait entraîner une augmentation du risque de cellules développer une tumeur

    Image: protéine p53 interagissant avec l'ADN. Image: Base de données de protéines - 4MZR, visualisée avec QuteMol (http://qutemol.sourceforge.net).

    Dans une première partie des travaux, une équipe de l’Université d’Helsinki décrit comment l’utilisation de CRISPR-Cas9 induit une réponse cellulaire médiée par p53 qui traite des dommages à l’ADN et s’accompagne d’un arrêt du cycle cellulaire. Les chercheurs, qui ont utilisé des cellules épithéliales humaines immortalisées de la rétine, ont également observé que lorsque les cellules étaient traitées avec CRISPR, une sélection était faite en faveur de celles qui n'avaient pas de voie de signalisation fonctionnelle p53 et pouvaient donc continuer leur cycle cellulaire. . Précisément les cellules dans lesquelles il existe un risque accru de formation de tumeurs.


    Ces résultats amènent les chercheurs à suggérer que l'efficacité de l'édition du génome CRISPR serait améliorée en inhibant la signalisation p53 pendant une période contrôlée. De cette façon, le cycle cellulaire ne serait pas bloqué et l’édition du génome pourrait progresser. Cependant, cette stratégie est une arme à double tranchant puisque l'inhibition de p53 signifie que les systèmes de surveillance dans le contrôle des dommages à l'ADN ne sont pas actifs , avec le risque de mutations qui en résultent et, finalement, une le cancer Pour cette raison, les chercheurs recommandent de surveiller les cultures cellulaires destinées à être modifiées via CRISPR, dans le but de ne pas traiter les patients dont les cellules n'ont pas de p53 active. "Si nous sélectionnons des cellules qui ont réparé avec succès le gène endommagé que nous essayons de réparer, nous pourrions sélectionner par inadvertance des cellules sans p53 fonctionnel", explique Emma Haapaniemi, chercheuse à l'Institut Karolinska et l'un des auteurs du travail. "Si nous les transplantons chez un patient, comme en thérapie génique pour les maladies héréditaires, ces cellules pourraient mener au cancer, ce qui soulève des inquiétudes quant à la sécurité des thérapies géniques basées sur CRISPR."

    Le cancer se produit lorsque les cellules perdent le contrôle du cycle cellulaire et prolifèrent sans contrôle. Deux nouvelles études suggèrent que les cellules modifiées le plus efficacement par l'outil CRISPR sont celles qui présentent un risque plus élevé de développer un cancer. Image: carcinome épidermoïde, Ed Uthman (CC BY 2.0, https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

    Dans le deuxième travail, des chercheurs du Novartis Research Institute obtiennent des conclusions similaires, en l'occurrence avec des cellules souches pluripotentes. Ce type de cellules présente un grand potentiel pour les thérapies cellulaires, mais il est particulièrement résistant à l’édition de son génome. L'équipe a observé que, bien que les performances de CRISPR-Cas9 pour générer des points de rupture dans l'ADN étaient élevées dans ces cellules, les points de rupture étaient toxiques et entraînaient la mort de la plupart des cellules . Cette toxicité a été médiée par des voies moléculaires dépendantes de la protéine p53 et a empêché l'édition du génome.
    Encore une fois, les chercheurs suggèrent d'inhiber temporairement et de manière contrôlée l'action de p53 comme une option pour réduire la toxicité de CRISPR-Cas9 et améliorer l'efficacité de l'édition du génome. En outre, pour éviter l’amplification des cellules porteuses de mutations dans p53, l’équipe recommande d’estimer avec précision le taux de mutation spontanée de p53, ainsi que les conséquences de l’inhibition transitoire de p53. "Comme les thérapies cellulaires basées sur les cellules souches pluripotentes sont transférées à la clinique, il sera essentiel de s'assurer que les cellules des patients ont une protéine P53 fonctionnelle avant et après leur conception", concluent les auteurs.

    Cellules souches pluripotentes induites par les cellules de la peau. Ce type de cellules présente un grand potentiel pour les thérapies cellulaires, même si elles sont particulièrement résistantes à la modification de leur génome. Image: Laboratoire Kathrin Plath, Université de Californie, Los Angeles.

    Les deux nouveaux articles expliquent pourquoi l'efficacité de CRISPR est si faible : soit les mécanismes de réparation de la cellule ferment les points de rupture générés par la nucléase Cas9, l'un des composants du système, soit la cellule est programmée pour mourir. De plus, ils constituent une conséquence involontaire de l'édition du génome avec CRISPR: la sélection possible de cellules dont le "gardien du génome" p53 ne fonctionne pas correctement .

    Ces résultats supposent une pierre plus à la manière de CRISPR comme outil thérapeutique. Cependant, ce n’est pas la première fois que le système CRISPR fait face à des résultats d’avertissement. L'année dernière, un article, qui a été rétracté par la suite, affirmait que l'outil d'édition génomique introduisait de multiples modifications indésirables. En outre, il y a quelques mois, un autre travail a montré comment le système immunitaire de certaines personnes est prêt à traiter l'un des composants du CRISPR.

    Les conclusions des nouvelles études, qui ont été acceptées comme plausibles par la communauté scientifique, n'indiquent pas que le CRISPR provoque directement le cancer et qu'aucune tumeur n'a encore été détectée chez les souris traitées avec CRISPR. De plus, d'autres études seront nécessaires pour déterminer comment p53 agit en réponse à CRISPR dans différents types de cellules et si son action peut être modulée pour augmenter l'efficacité sans compromettre la sécurité des traitements. En tout état de cause, les signes avant-coureurs ont déjà été relevés. En fait, peu de temps après la publication des journaux, les actions des principales sociétés de biotechnologie Editas Medic ine, CRISPR Therapeutics et Intellia Therapeutics ont chuté d'au moins 10%.


    Avec les premiers essais cliniques basés sur CRISPR approuvés ou en cours, les nouveaux documents revendiquent avant tout la prudence, ainsi que la nécessité de vérifier si les résultats obtenus peuvent être transférés aux types de cellules utilisés ou prévus pour être utilisés. essais avec des patients.

    Recherche originale:

    Haapaniemi E, et al. L'édition du génome CRISPR-Cas9 induit une réponse aux dommages à l'ADN à médiation par p53. Nat Med. 2018.

    Doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41591-018-0049-z


    Ihry RJ, et al. p53 inhibe l'ingénierie CRISPR-Cas9 dans les cellules souches pluripotentes humaines. Nat Med. 2018.

    Doi: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0050-6

    Source: L'outil d'édition de génome pourrait augmenter le risque de cancer.

    https://ki.se/en/news/genome-editing-tool-could-increase-cancer-risk

     

     

     

     

     

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