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    Le 18-11-2016 / 10.28            





    SYSTèME CRISPR/CAS9

     

    Je vous présente le texte ci-dessous: excellente synthèse concernant le système CRISPR/Cas.
    En découle une analyse critique de la « science » actuelle et du contexte dans lequel elle évolue.

    Annick FV

     

     

    Une nouvelle technologie qui ravive un mythe de la précision et de la toute puissance

    CRISPR/CAS9 - UN CISEAU GENETIQUE REVOLUTIONNAIRE ?

     

    Texte écrit par Luigi D’Andrea

    StopOGM – Alliance suisse pour une agriculture sans génie génétique -

    Infos septembre 2016

     

     

    En 2012, une nouvelle technique de modification des génomes voit le jour. Simple et rapide d’utilisation, peu chère, plus précise que la transgenèse, elle est rapidement adoptée pour modifier des plantes, animaux, champignons, bactéries et même des embryons humains. Alors qu’une régulation se fait toujours attendre en Europe en Suisse, des kits de transformation sont vendus librement dans le commerce. Un développement rapide incompatible avec les questionnements éthiques et l’évaluation scientifique nécessaire.

     

    Qu’est ce que CRISPR/Cas ?

    CRISPS/Cas fait partie d'un système de défense bactérien contre les phages (virus affectant les bactéries) que l'on retrouve dans le génome de bactéries et de microorganismes unicellulaires très anciens appelés archées. Son rôle n'est cependant pas encore complètement compris. Il pourrait aussi participer à la réparation du génome. Afin de se « souvenir » des attaques et de réagir rapidement lors d'une deuxième infection, ce système comprend des sites d'intégration des séquences d'ADN viral de l'envahisseur à reconnaître.

    Ce système est composé, pour faire simple, de deux éléments principaux. Des courtes séquences d'ADN répétées en palindrome et regroupées à intervalles réguliers – d'où l'acronyme anglais CRISPR, clustered regularly interspaced short palindromic repeat – dans lesquelles viendront s'insérer les séquences virales (entre les séquences répétées). Le deuxième élément de ce système est l'endonucléase Cas, c'est à dire une enzyme spécialisée pour couper l'ADN (un ciseau à ADN). Les constructions génétiques CRISPR/Cas9 sont préférentiellement apportées dans une cellule végétale en utilisant la bactérie Agrobacterium tumefaciens pour infecter les cellules végétales et y transférer la construction génétique souhaitée. Cette construction génétique utilisera ensuite la machinerie cellulaire de production de protéine pour remplir son rôle (découper l'ADN).

     

    Une révolution pour la recherche et une démocratisation de la technologie

    Le fonctionnement de ce système et la possibilité de l'utiliser pour couper et modifier les génomes de manière plus précise que la transgenèse ont été révélés en 2012. Cependant, l'idée de couper l'ADN en des endroits spécifiques pour générer une ou plusieurs modifications par insertion d'une nouvelle séquence , par délétion (perte) d'un bout de séquence originale ou par modification de quelques lettres sur la séquence originale n'est pas nouvelle. D'autres ciseaux à ADN existaient avant 2012, mais leur conception et fabrication demeuraient très difficile et coûteuse. Avec CRISPR/Cas le prix est dérisoire (environ 30$) et la conception très facile. C'est donc une véritable révolution comparable à la découverte des systèmes d'amplification de l'ADN (PCR) en 1985 qui ont permis une avancée importante des biotechnologies. Le prix dérisoire explique d'ailleurs que des kits soient en vente libre sur Internet pour tous les biohackers qui souhaiteraient traficoter le vivant dans leur garage. De quoi être très inquiets lorsque l'on sait que CRISPR/Cas peut engendrer des modifications non désirées dans les génomes et que même dans des labos de haute sécurité, des accidents de confinement ont déjà eu lieu !

    Cette évolution rapide a un inconvénient majeur. Selon Bo Huang, biophycisien à l'université de Californie et utilisant CRISPR au quotidien, « les scientifiques n'ont juste pas le temps de caractériser certains paramètres basiques du système » ; « il règne une mentalité qui dit qu'aussi longtemps que cela fonctionne, il n'est pas besoin de comprendre comment cela fonctionne ».

    Si cela est vrai, comment se fait-il que nous soyons baignés dans une propagande – comme le démontre le dernier rapport de l'Académie suisse des sciences naturelles (SCNAT) d'août 2016 – qui clame la précision chirurgicale de ces techniques ? En effet peut-on vraiment être précis lorsque l'on ne connait pas le fonctionnement de l'objet à modifier ni celui de l'outil qui le modifie ? Nous voilà plongés au cœur du problème. Cette technique est-elle vraiment précise ? Est-ce que précision égale contrôle ?

     

    L' édition génomique et la toute puissance scientifique

    Les promoteurs de CRISPR/Cas parlent d' « édition génomique ». Par analogie évidente à l'informatique, il est sous-entendu qu'avec CRISPR/Cas il est possible d'éditer les séquences génétiques, c'est à dire de les corriger, au bon vouloir et de manière précise.

    Il y a 20 ans la transgenèse était vendue et défendue avec les mêmes arguments de précision et de potentialités infinies pour sauver l'humanité de tous ses maux. Il faut en effet toujours justifier l'utilisation d'une technologie en validant ses applications pour donner l'illusion d'un semblant démocratique dans la gouvernance des nouvelles technologies. L'argumentation utilisée est toujours la même : guérir les maladies, anéantir les pathogènes, nourrir un monde affamé … une rhétorique de la toute puissance du scientifique ou de l'Homme élevé au rang de Dieu. Rhétorique qui marche dans un monde baigné par la foi inébranlable dans le « progrès » technique.

    Tout cela n'est malheureusement qu'une fable comme il y a 20 ans. CRISPR est aujourd'hui principalement utilisée pour supprimer des bouts de séquence ou générer des mutations aux endroits de coupure. Il est encore difficile de rajouter des séquences. Vous conviendrez donc que brûler une page d'un livre ne veut pas dire le réécrire (l'éditer). Nous sommes bien loin de comprendre le fonctionnement de l'objet à modifier , l'ADN et le génome. Nous ne pouvons donc pas le modifier avec précision. L'escroquerie est de taille.

     

    L'ADN est-il un programme ? Le mythe de la prédictivité

    Les séquences génétiques sont comparées au code informatique. Les gènes aux programmes de l'organisme. Il suffirait de changer le code d'un gène - changer son programme – pour lui attribuer d'autres fonctions. Le concept de « correction précise » d'un génome qui mène à un résultat biologique précis dépend fortement du concept simpliste et réductionniste qui dit que les gènes sont des entités bien définies qui produisent des éléments bien définis (une protéine, un composé cellulaire etc …). C'est en fait ce paradigme génétique qui est enseigné dans les écoles secondaires en classe de biologie. C'est aussi le paradigme présenté au public qui peut même jouer un grand rôle dans le mode de pensée de certains chercheurs en génétique moléculaire pas tout à fait à la page ou faisant de la résistance dogmatique à l'évolution de la connaissance. Ce paradigme est malheureusement désuet. Il minimise l'énorme complexité au travers de laquelle l'information passe entre les organismes et leurs génomes. Ce dernier est vu aujourd'hui comme une entité en constante régulation et interaction avec l'intérieur de la cellule, l'organisme et l'environnement. Il est donc fluide, plastique, s'adapte et est capable de réorganisation. Un chemin simple entre le gène et son produit n'a jamais probablement jamais existé. Un gène peut avoir plusieurs fonctions ou ces dernières êtres assumées par plusieurs gènes ; un gène peut être constitué de séquences séparées dans le génome ; ils peuvent se contrôler entre eux ou être contrôlés par des composés cellulaires ou de l'environnement. Pour faire simple, le génome ne serait qu'une information mais non le programme. Où se trouve le programme ? Comment s'organise-t-il et fonctionne-t-il ? Ceci est pour l'heure inconnu tout comme le fonctionnement et le rôle exact de CRISPR/Cas et des enzymes qui réparent l'ADN une fois ce dernier coupé.

     

    Le mythe de la précision

    Dès lors, il s'ensuit une fausse impression de précision car si la technologie permet effectivement d'être plus précis que les techniques précédentes dans le découpage au niveau de la séquence , le fonctionnement de l'objet à modifier (l'ADN, le génome) n'est lui pas bien compris. C'est un peu comme si vous utilisiez un correcteur d'orthographe dans un logiciel de traitement de texte qui vous permettrait d'être très précis dans la correction des lettres à modifier ou des phrases à supprimer mais que vous ne maitrisiez pas la langue ou la grammaire du texte concerné. Cette précision sur la séquence n'est pas équivalente à prédictivité et contrôle au niveau du génome modifié et encore moins au niveau de l'organisme génétiquement modifié résultant.

    Au vu de ce qui précède, nous ne serons pas surpris d'apprendre qu'effectivement CRISPR/Cas coupe l'ADN à des endroits non désirés comme en attestent des publications scientifiques chaque semaine et qui relatent du travail pour rendre plus précis CRISPR/Cas. Même des modifications non voulues intervenant à très faible fréquence peuvent être potentiellement très dangereuses si par exemple elles entraînaient une accélération de la croissance cellulaire en conduisant à un cancer par exemple.

    Pourquoi cette discussion sur la précision est importante ? Comme l'écrit Jonathan Latham, directeur du Bioscience Ressource Project : « parce que durant les 70 dernières années, toutes les technologies chimiques et biologiques, des pesticides au génie génétique, ont été bâties sur le mythe de la la précision et de la spécificité. Elles ont été adoptées sous le prétexte qu'elles fonctionneraient sans effets secondaires et sans complications inattendues. Le désastre du DDT, de l'agent orange, des PCBs, de l'amiante, etc … sont des histoires de la déconstruction du mythe de la précision et de la spécificité. »

     

    Un développement rapide incompatible avec les questionnements éthiques et l'évaluation scientifique nécessaire

    Depuis 2012, c'est l'escalade des financements, des start up et des brevets. Les millions semblent pleuvoir ssur les nouvelles start up du type Editas-Medecine, CRISPR Therapeutics, Intellia Therapeutics et autres. Fait intéressant, comme le rapporte Heidi Ledford (1), pour commercialiser des nouvelles technologies, la partie difficile est d'habitude de convaincre qu'une approche va fonctionner. Avec CRISPR c'est l'inverse ! Il y a tellement d'excitation et de soutien qu'il faut rester réaliste sur le chemin à parcourir pour y arriver.

    Les enjeux financiers et les investissements sont tellement énormes que les retours sur investissements sont attendus rapidement. Ceci a pour conséquence que l'innovation et les activités de recherches principales peinent à être dirigées vers les besoins sociaux et environnementaux à long terme. Le temps qui sépare une découverte scientifique de son application commerciale diminue sans cesse avec , pour corollaire inévitable, une diminution du temps dédié à l'approfondissement de la découverte scientifique et à son évaluation à long terme.

     

    Quelle réglementation ?

    CRISPR/Cas n'est qu'un technique parmi une vingtaine d'autres qui sont classées dans ces nouvelles techniques de modification génomique. Pour l'instant, ni l'Europe ni la Suisse n'ont pris de décision sur le cadre légal à appliquer à ces techniques. Fin 2015, l'Europe avait pourtant souhaiter intégrer ces techniques au cadre réglementaire encadrant les OGM mais elle est revenue en arrière suite à des pressions des États-Unis comme l'a révélé une série de documents obtenus par l'ONG Corporate Europe Observatory.

    Si ces techniques ne sont pas régulées selon le droit sur le génie génétique, les organismes produits ne seront ni évalués selon la procédure réservée aux OGM, ni étiquetés en tant que tels. Le forum génie génétique de SCNAT fait un lobbying intensif pour que ces techniques soient complètement dérégulées et que les produits ne soient pas considérés comme des OGM (2). Une situation paradoxale où les généticiens qui devraient être les plus à même de juger l'étendue du « non savoir », sont ceux qui actent de manière la moins responsable. Finis les temps de l'humilité scientifique où le monde était enfermé dans un labo pour le comprendre, aujourd'hui c'est le monde qui sert de labo.

     

    Réguler la technique

    Le droit encadrant le génie génétique considère la technique utilisée pour définir si oui ou non les produits sont des OGM et doivent subir une évaluation du risque. Il en est ainsi car premièrement certaines techniques sont imprécises et génèrent des effets non désirés et non contrôlés et deuxièmement car elles sont entourées d'incertitudes ( sur leur rôle, leur fonctionnement, etc …). Il convient donc ici d'appliquer le principe de précaution et d'évaluer les produits issus de ces techniques pour rechercher d'éventuels effets non désirés qui seraient générés par l'imprécision des techniques ou par l'absence de connaissance de leur fonctionnement ou de celui de l'objet à modifier, en l'occurrence l'ADN. Il est donc important que ces nouvelles techniques demeurent dans le cadre réglementaire lié au génie génétique.

     

    Le principe de précaution hostile à l'innovation ?

    Les régulations sont importantes car elles peuvent influencer les trajectoires technologiques vers la mise sur le marché de produits et de procédés plus sûrs et plus durables par exemple. Cette influence est l'essence de la précaution qui n'est pas hostile à la technologie et à l'innovation, mais donne une importance sérieuse aux incertitudes scientifiques et aux choix sociaux(3). Dans le passé, combien de fois le principe de précaution a-t-il été invoqué à tort par la société civile ? Jamais. Les désastres liés à l'absence de précaution sont eux bien nombreux et coûtent très cher.

    Est-ce que les réglementations futures seront basées sur une version de la génétique enseignée dans les écoles secondaires ? Est-ce que l'interprétation de l'édition génomique retenue sera façonnée dans une agence de relation publique grassement rémunérée par les multinationales ? Si l'histoire nous sert de guide, ce sera le cas. Nous nous battons contre au quotidien.

     

    (1) : Heidi Ledford. CRISPR, The disruptor. Nature, vol522. 2015

    (2) : Académies suisses des sciences (2016) Nouvelles techniques de sélection végétale pour l'agriculture suisse-gros potentiel, avenir ouvert. Swiss Academies factsheets 11 (4).

    (3) : Erik Millstone et al. Regulating genetic engineering. Issues in science and technology. Volume XXXI Issue 4, Summer 2015.

     

    CRISPER/Cas chez  l'homme 

    Le 25 avril 2015, des scientifiques chinois annonçaient avoir modifié des embryons humains avec CRISPR/Cas. Les embryons n'auraient pas pu donner vie, mais l'annonce a raisonné comme un coup de tonnerre dans la communauté scientifique entraînant un débat sur la nécessité d'un moratoire sur l'édition du génome humain héritable pour empêcher les dérives évidentes d'eugénisme. La thérapie génique (changements génétiques non héritables) a quant à elle repris un nouvel envol.

     

    CRISPR/Cas à la ferme

    Avec la facilité d'utilisation, toute une nouvelle série de plantes et d'animaux modifiés vont voir le jour (voir aussi Stop OGM infos 61). Seul rempart possible, le coût de l'évaluation. Si ces techniques ne sont plus classées comme conduisant à des OGM alors le coût de l'évaluation sera faible et la porte sera grande ouverte à d'autres plantes que celles utilisées actuellement à très grande échelle (soja, maïs, coton) et à toute une série de mammifères et d'insectes GM. De plus, il sera plus difficile pour les régulateurs et les paysans d'identifier l' OGM une fois disséminé dans l'environnement car il sera difficile de différencier si certains organismes ont été mutés par génie génétique ou de manière conventionnelle pour des mutations simples et ponctuelles. Mais cela ne diminue pas les risques liés aux effets non désirés engendrés ailleurs dans le génome.

     

    CRISPR/Cas pour modifier les écosystèmes

    Il est possible d'utiliser la technique pour introduire dans les organismes des systèmes qui s'autorépliquent dans le génome et qui peuvent transmettre une mutation dans l'entier de l'espèce. Ce système est appelé « gene drive ». Ici aussi, les scientifiques demandent beaucoup de précaution pour ne pas introduire ces systèmes dans l'environnement. Il est même envisagé comme solution de fournir un deuxième système capable d'effacer le premier au cas où … Vive la bricole.

     

     

     

     

     

     

     

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